迷之打印：全方位解读生物3D打印产业

 3D生物打印是一个非常交叉和融合的学科，它集合了机械、材料、细胞等多种相关领域的技术 ，是一种利用3D增材制造原理，利用生物材料、生长因子、细胞等活性材料，以重建人体组织和器官为目标的跨学科、跨领域的新型再生医学工程技术。

组织医学和再生医学的发展历史

　　80年代组织工程的兴起以及干细胞引入的再生医学技术，让人们看到了解决器官缺损的希望。20世纪以后，越来越多的科学家加入到推进再生医学技术发展的行列中。到2010年，整个再生医疗产业逐步重构，迎来良性的发展。截至2014年，全球约有700多家组织工程和再生医学相关的企业，上市的有数百种医学产品，主要应用于皮肤、骨、心脏以及心血管疾病等领域，被认为是非常有希望的一个行业。

传统组织工程

　　传统组织工程的方法主要有两种：

　　一种是使用生物相容性材料或者动物源性的材料。由于材料在功能以及制造方法上的局限性，修复和替代的效果往往存在缺陷，例如用脱细胞方法将牛的跟腱构建成含有胶原的人工皮肤，由于是异体组织且并不含有修复和替代的活性物质，使得功效上有很大缺陷;

　　另一种是将细胞种植在预先成型的支架上。由于植入细胞技术的分辨率和支架材料内部结构的限制，不能精确控制形成仿生组织的细胞的位置和分布情况，在稳定性和尺寸上存在限制，严重阻碍了组织工程的产业化发展。

3D生物打印

　　由于3D生物打印能精确控制材料、细胞的位置与分布，能够个性化构建组织工程产品，同时具有最大仿生性和最小排异性等特点，解决了限制大规模生产的问题，在稳定性、速度和成本上都优于传统组织工程方法，因此在临床上有更广泛的应用前景。

　　3D打印在医疗上的发展和应用大概分为四个层次：

　　没有生物相容性的材料，用于如医疗模型和体外医疗器械等;

　　有生物相容性要求，要进入人体，但是不能降解，如陶瓷等，属于永久植入的概念;

　　材料可降解，也可刺激人体自身修复，但不能够突破自身修复的限制;

　　以活性细胞和细胞外基质等为材料，以细胞为介入单元，是真正现代意义上的3D生物打印。

3D生物打印技术三要素

　　3D生物打印的典型步骤是首先利用医学影像(CT或MR)进行数据导入，然后利用计算机的各种算法辅助解析病人数据，输出各种打印所需的各项数据并呈递给打印机，利用细胞、天然材料等完成打印，整个过程还包括打印之后的成熟过程。

　　3D生物打印的技术要素为材料、打印系统(软件)以及成熟体系。

　　3D生物打印机：

　　3D生物打印机有两种设计理念：原位打印机，即直接在人体使用部位打印的技术，如用于皮肤烧伤治疗的皮肤原位打印机;另一种是非原位打印机，用于制造设备装置。根据3D打印模式(喷头)，可以将打印机分成三类：

　　Inkjet bioprinter：利用热喷墨或者压电式脉冲产生压力，成本较低，分辨率较好;

　　Micoextrusion bioprinter：形式多样，可以利用气动、活塞或者螺杆挤压的连续挤出方式来实现打印，兼容材料多、分辨率范围较广、对细胞的活性损伤较少，对细胞的兼容较广，应用相对广泛，分辨率相对其他两种模式较低;

　　Laser-assisted bioprinter：通过激光辅助使得聚焦在吸收机片上的激光将打印材料推到集热器上实现打印，分辨力较高，成本高。

　　打印材料的要求：

　　可打印性、稳定性、交联方便，体积变化小，容易运输、装配、操作，以及良好的生物相容性和细胞相容性，不能对人体产生系统性伤害。目前，经批准临床上可使用的材料主要是天然聚合物(用于形成细胞水凝胶)，除此之外还有一些合成多聚物、高分子可降解材料等。

　　细胞材料的要求：

　　细胞容易得到并且能够大量扩增;

　　没有或者很低的免疫原性;

　　较高的纯度或者单一的分化方向。

　　生物反应器：

　　生物反应器对于临床的可用性发展非常重要。打印出的前体物质需要在生物反应器中经过成熟、增殖和培养过程。生物反应器不同于细胞培养，当打印物的体积较大时，其存在的缺氧问题需要解决，如发明能够释放氧气的纳米材料;对于特定组织，细胞需要的一些特定刺激才能成熟，如周期性拉伸能促进心肌细胞的成熟，这也是生物反应器需要解决的问题。

　3D生物打印植入物发展方向趋势

　　据统计分析，在应用领域中组织工程领域发表文章最多，从研究领域的打印方式来说，微挤出、微流控、激光辅助等技术也非常热门;从专利申请方面来看，3D打印技术在医疗领域的应用突飞猛进，许多国际大公司都有相当多的专利，产业布局主要集中于细胞水凝胶、打印构建方法、机械设备以及生物反应器等相关领域。

　　3D生物打印技术的发展技术方向

　　3D生物打印技术的发展趋势，主要在以下几个方面：

　　生物打印技术上，材料对细胞的友好性、可相容性，材料交联方法的集成，与软件的结合以及在尺寸和应用方面都需要突破;

　　三要素方面，生物材料以及细胞的选择的优化;

　　血管化对于复杂器官的打印必不可少，但目前生物打印还集中在简单组织的研究上。

　　3D生物打印三部曲

　　目前，科学家已经成功打印出血管、心脏瓣膜、肌肉、神经以及皮肤等器官和组织。

　　3D生物打印产业发展的思考

　　要有全球视野，无论是对于产业链还是技术的分散度，3D生物打印行业具有广泛的全球性;

　　无论是市场需求还是产品研发，都要不断贴近临床需求，从临床需求出发，更早介入到产品的研发以及商业模式的打磨;

　　全球知名公司

　　3D生物打印领域中较早起步的商业化公司是Organovo ，该公司专注于开发商业化生物打印机以及打印生物类器官。Organovo与许多大公司合作，打印的类器官可用于药物毒性评估和药效筛选，这一创造极大地解决了在药物开发中无法模拟体内情况的困境。另外还有很多公司，如CollPlant、CYFUSI等等，都有自己所涉及的领域。中国也有很多技术前沿公司，例如诺普、蓝光英诺、芥诺飞以及迈普再生等，希望大家都能一起来推动这个领域向前发展。